Hace aproximadamente un año, antes de que la Delta y otras variantes ingresaran al léxico COVID-19, los virólogos Theodora Hatziioannou y Paul Bieniasz, ambos de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, se propusieron hacer una versión de una proteína clave del SARS-CoV-2 con la capacidad de esquivar todos los anticuerpos que bloquean las infecciones que produce nuestro cuerpo.
El objetivo era identificar las partes del pico, la proteína que el SARS-CoV-2 usa para infectar las células, que son el objetivo de estos anticuerpos neutralizantes para mapear una parte clave del ataque de nuestro cuerpo al virus. Así que los investigadores mezclaron y emparejaron mutaciones potencialmente preocupantes identificadas en experimentos de laboratorio y virus circulantes, y probaron sus picos de Franken en virus de “pseudotipo” inofensivos incapaces de causar COVID-19. En un estudio publicado este septiembre en la revista científica Nature, informaron que un mutante de pico que contenía 20 cambios era completamente resistente a los anticuerpos neutralizantes producidos por la mayoría de las personas probadas que habían sido infectadas o vacunadas, pero no a todos.
Aquellos que se habían recuperado del COVID-19 meses antes de recibir sus pinchazos albergaban anticuerpos capaces de desangrar el pico mutante, que muestra mucha más resistencia al ataque inmunológico que cualquier variante natural conocida. Los anticuerpos de estas personas incluso bloquearon otros tipos de coronavirus. “Es muy probable que sean efectivos contra cualquier variante futura que el SARS-CoV-2 les arroje”, asevera Hatziioannou.
Mientras el mundo está atento a las nuevas variantes del coronavirus, la base de tal “superinmunidad” se ha convertido en uno de los grandes misterios de la pandemia. Los investigadores esperan que, al mapear las diferencias entre la protección inmunológica que proviene de la infección y la de la vacunación, puedan trazar un camino más seguro hacia este nivel más alto de protección.
“Tiene implicaciones sobre los refuerzos de vacunas y cómo nuestras respuestas inmunes están preparadas para la próxima variante que surja”, dice Mehul Suthar, virólogo de la Universidad Emory en Atlanta, Georgia.
Inmunidad híbrida
No mucho después de que los países comenzaran a implementar vacunas, los investigadores comenzaron a notar propiedades únicas de las respuestas a las vacunas de personas que previamente se habían contagiado y se habían recuperado del COVID-19. “Vimos que los anticuerpos llegan a estos niveles astronómicos que superan lo que se obtiene con dos dosis de vacuna solamente”, explica Rishi Goel, inmunólogo de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, que forma parte de un equipo que estudia la superinmunidad, o “inmunidad híbrida”, como la llaman la mayoría de los científicos.
Los estudios iniciales de personas con inmunidad híbrida encontraron que su suero, la porción de sangre que contiene anticuerpos, era mucho más capaz de neutralizar cepas inmunoevasoras, como la variante Beta identificada en Sudáfrica, y otros coronavirus, en comparación con las personas vacunadas que nunca se habían enfrentado al SARS-CoV-2. No estaba claro si esto se debía sólo a los altos niveles de anticuerpos neutralizantes o a otras propiedades.
Los estudios más recientes sugieren que la inmunidad híbrida se debe, al menos en parte, a agentes inmunes llamados células B de memoria. La mayor parte de los anticuerpos producidos después de la infección o la vacunación provienen de células de vida corta llamadas plasmablastos, y los niveles de anticuerpos disminuyen cuando estas células mueren inevitablemente. Una vez que los plasmablastos desaparecen, la principal fuente de anticuerpos se convierte en células B de memoria mucho más raras que se desencadenan por infección o vacunación.
“Algunas de estas células de larga vida producen anticuerpos de mayor calidad que los plasmablastos”, dice Michel Nussenzweig, inmunólogo del Rockefeller. Eso es porque evolucionan en órganos llamados ganglios linfáticos, obteniendo mutaciones que los ayudan a unirse más estrechamente a la proteína de pico con el tiempo. Cuando las personas que se recuperaron del COVID-19 se vuelven a exponer al pico del SARS-CoV-2, estas células se multiplican y producen más de estos anticuerpos altamente potentes.
“Apenas se “huele” un antígeno, en este caso de una vacuna de ARNm, esas células simplemente explotan”, subraya Goel. De esta manera, una primera dosis de vacuna en alguien que ha estado infectado previamente está haciendo el mismo trabajo que una segunda dosis en alguien que nunca ha tenido COVID-19.
Anticuerpos potentes
Las diferencias entre las células B de memoria desencadenadas por la infección y las desencadenadas por la vacunación, así como los anticuerpos que producen, también podrían ser la base de las respuestas intensificadas de la inmunidad híbrida. La infección y la vacunación exponen la proteína de pico al sistema inmunológico de formas muy diferentes, según Nussenzweig.
En una serie de estudios, el equipo de Nussenzweig, que incluye a Hatziioannou y Bieniasz, comparó las respuestas de anticuerpos de personas infectadas y vacunadas. Ambos conducen al establecimiento de células B de memoria que producen anticuerpos que han evolucionado para volverse más potentes, pero los investigadores sugieren que esto ocurre en mayor medida después de la infección.
El equipo aisló cientos de células B de memoria, cada una de las cuales produce un anticuerpo único, de personas en varios momentos después de la infección y la vacunación. La infección natural desencadenó anticuerpos que continuaron creciendo en potencia y amplitud contra las variantes durante un año después de la infección, mientras que la mayoría de los provocados por la vacunación parecieron dejar de cambiar en las semanas posteriores a una segunda dosis. Las células B de memoria que evolucionaron después de la infección también tenían más probabilidades que las de la vacunación de producir anticuerpos que bloquean las variantes que evitan el sistema inmunológico, como Beta y Delta.
Un estudio separado encontró que, en comparación con la vacunación con ARNm, la infección conduce a un grupo de anticuerpos que reconocen variantes de manera más uniforme al dirigirse a diversas regiones del pico. Los investigadores también encontraron que las personas con inmunidad híbrida producían niveles consistentemente más altos de anticuerpos, en comparación con las personas vacunadas que nunca se infectaron, hasta por siete meses. Los niveles de anticuerpos también fueron más estables en personas con inmunidad híbrida, informa el equipo dirigido por el inmunólogo Duane Wesemann en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts.
“No es sorprendente”
Muchos estudios de inmunidad híbrida no han seguido a los receptores de vacunas que no se habían infectado previamente durante tanto tiempo como a los que se recuperaron del COVID-19, y es posible que sus células B produzcan anticuerpos que ganen potencia y amplitud con más tiempo, dosis adicionales de vacuna o ambos. Pueden pasar meses hasta que un grupo estable de células B de memoria se establezca y madure.
“No es sorprendente que las personas infectadas y vacunadas estén obteniendo una buena respuesta”, destaca Ali Ellebedy, inmunólogo de células B de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri. “Estamos comparando a alguien que comenzó la carrera hace tres o cuatro meses con alguien que comenzó la carrera ahora”.
Existe alguna evidencia de que las personas que recibieron ambos jabs sin estar previamente infectadas parecen estar poniéndose al día. El equipo de Ellebedy recolectó muestras de ganglios linfáticos de individuos vacunados con ARNm y encontró signos de que algunas de sus células B de memoria desencadenadas por la vacunación estaban adquiriendo mutaciones, hasta 12 semanas después de la segunda dosis, que les permitieron reconocer diversos coronavirus, incluidos algunos que causan resfriados comunes.
Goel, el inmunólogo de la Universidad de Pensilvania John Wherry y sus colegas encontraron señales de que seis meses después de la vacunación, las células B de memoria de individuos ingenuos continuaban creciendo en número y desarrollando una mayor capacidad para neutralizar variantes. Los niveles de anticuerpos disminuyeron después de la vacunación, pero estas células deberían comenzar a producir anticuerpos si se encuentran nuevamente con el SARS-CoV-2. “La realidad es que tiene un conjunto de células B de memoria de alta calidad que están ahí para protegerlo si alguna vez vuelve a ver este antígeno”, detalla el experto.
Beneficios de refuerzo
Para Matthieu Mahévas, inmunólogo del Instituto Necker para Niños Enfermos en París, “una tercera dosis de vacuna podría permitir que las personas que no han sido infectadas obtengan los beneficios de la inmunidad híbrida”. Su equipo descubrió que algunas de las células B de memoria de los receptores de vacunas que no se habían infectado previamente podían reconocer Beta y Delta, dos meses después de la vacunación.
La ampliación del intervalo entre las dosis de la vacuna también podría imitar aspectos de la inmunidad híbrida. En 2021, en medio de la escasez de vacunas y un aumento en los casos, los funcionarios de la provincia canadiense de Quebec recomendaron un intervalo de 16 semanas entre la primera y la segunda dosis (desde que se redujo a 8 semanas).
Un equipo codirigido por Andrés Finzi, virólogo de la Universidad de Montreal, Canadá, descubrió que las personas que recibieron este régimen tenían niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 similares a los de las personas con inmunidad híbrida. Estos anticuerpos podrían neutralizar una gran cantidad de variantes del SARS-CoV-2, así como el virus detrás de la epidemia de SARS 2002-04.
“Comprender el mecanismo detrás de la inmunidad híbrida será clave para emularlo”, dicen los científicos. Los últimos estudios se centran en las respuestas de anticuerpos producidas por las células B, y es probable que las respuestas de las células T a la vacunación y la infección se comporten de manera diferente. La infección natural también desencadena respuestas contra proteínas virales distintas del pico, el objetivo de la mayoría de las vacunas. Nussenzweig se pregunta si otros factores exclusivos de la infección natural son cruciales.
Durante la infección, cientos de millones de partículas virales pueblan las vías respiratorias, encontrando células inmunes que visitan regularmente los ganglios linfáticos cercanos, donde maduran las células B de memoria. Las proteínas virales se quedan en el intestino de algunas personas meses después de la recuperación, y es posible que esta persistencia ayude a las células B a perfeccionar sus respuestas al SARS-CoV-2.
Los investigadores dicen que también es importante determinar los efectos de la inmunidad híbrida en el mundo real. Un estudio de Qatar sugiere que las personas que reciben la vacuna de ARNm de Pfizer-BioNTech después de la infección tienen menos probabilidades de dar positivo por COVID-19 que las personas sin antecedentes de infección. “La inmunidad híbrida también podría ser responsable de la disminución del número de casos en América del Sur”, dice Gonzalo Bello Bentancor, virólogo del Instituto Oswaldo Cruz en Río de Janeiro, Brasil. Muchos países de América del Sur experimentaron tasas de infección muy altas al principio de la pandemia, pero ahora han vacunado a una gran proporción de sus poblaciones. “Es posible que la inmunidad híbrida sea mejor que la inmunidad de la vacunación sola para bloquear la transmisión”, advierte.
A medida que se acumulan las infecciones causadas por la variante Delta, los investigadores, incluido Nussenzweig, están interesados en estudiar la inmunidad en las personas que se infectaron después de sus vacunas COVID-19, en lugar de antes. La primera exposición de un individuo al virus de la influenza sesga sus respuestas a exposiciones y vacunas posteriores, un fenómeno llamado pecado original antigénico, y los investigadores quieren saber si esto ocurre con el SARS-CoV-2.
Aquellos que estudian la inmunidad híbrida enfatizan que, independientemente de los posibles beneficios, los riesgos de una infección por SARS-CoV-2 significan que debe evitarse. “No estamos invitando a nadie a que se infecte y luego se vacune para que tenga una buena respuesta. Porque algunos de ellos no lo lograrán”, concluye Finzi.